任何一种癌症都不是突然发生的。
从癌前病变到癌症，短则数年，长则需要数十年，这是一个漫长且循序渐进的过程。
对于癌症的防治而言，最理想的状态是找到癌前病变往癌症转变的时间节点，然后阻断它。
其中最成功的例子就是肠癌，发现息肉、切除息肉，就能大幅降低肠癌的发生风险。然而，对于绝大部分癌症而言，事情却没有这么简单。
就拿我国非常常见的肝癌来说，由于采样困难，连研究它是如何发生的都非常困难，更遑论干预它的恶性转变。现在，虽然科学家已经知道肝癌通常起源于发育不良结节（DNs），但是这个发育不良结节究竟是如何孕育出早期肝癌，目前我们还知之甚少。
这里面最大的一个困难是，很难找到那种包含极早期癌症的发育不良结节。没有这种临床样本，我们就很难准确知道，发育不良结节转化成早期肝癌的分子机制，也就没办法开发针对这一过程的药物。
3月26日，由中国科学院分子细胞科学卓越创新中心惠利健、营养与健康研究所李虹，以及复旦大学附属中山医院纪元，联合领衔的研究团队，在Cancer Cell杂志上发表一篇重磅研究论文[1]，终于在肝癌发生这个领域，取得突破性进展。
从研究论文来看，研究团队与国内3家大型肝癌中心合作，历时9年终于从44714份肝癌患者样本中，找到了17份极其宝贵的包含极早期癌症的发育不良结节（简称“结节内结节”）临床样本。
在这些样本的基础上，他们发现TERT基因变异通常在癌前病变阶段就已经存在，是诱发癌症的先导因素；而拷贝数变异（CNA）的累积，则是驱动病变向恶性转化的核心动力。令人惊讶的是，癌前发育不良结节表现为免疫荒漠表型，这挑战了肝癌必然起源于慢性炎症微环境的传统认知。
更重要的是，研究人员基于基因组和免疫特征，提出了肝癌进化的两种主要路径：一种是由拷贝数变异主导的进展，另一种是伴随早期免疫逃逸的炎性进展。毫无疑问，这些发现会给肝癌的早期检测提供分子依据，并凸显了免疫干预在癌症极早期阶段的潜在应用价值。
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的章正涛，中国科学院营养与健康研究所的李虹，以及复旦大学附属中山医院的陈伶俐，是研究论文的共同第一作者。
正如前文所言，在临床上，包含极早期癌症的发育不良结节（简称“结节内结节”）极难获取，因此过往围绕早期肝癌的研究，往往采用进化上不相关的发育不良结节和早期肝癌样本，所以很难精确刻画肝癌恶性转化的过程。
为了找到结节内结节样本，研究团队从国内3家大型肝癌中心历时9年收集的44714份肝癌样本中，最终只找到了17份结节内结节肝癌临床样本。绝大部分发育不良结节中只有一个极早期肝癌病灶，但是有4个发育不良结节中包含两个，所以一共是21份极早期肝癌病灶样本；此外，研究还采集了16份非癌肝组织和19份没有癌变的发育不良结节（癌变潜能不确定）作为对照。
借助于全基因组和RNA测序，研究人员发现结节内结节的发育不良结节和极早期肝癌组织，确实存在进化亲缘关系。更详细分析显示，在82%的携带极早期肝癌病灶的发育不良结节中，检测到了TERT变异，而19份没有癌变的发育不良结节这一数据仅为32%。研究人员认为，这些数据表明，TERT基因改变可能使发育不良结节更容易发生恶性转化。
随后，研究人员比较了携带极早期肝癌病灶的发育不良结节和极早期肝癌病灶的单核苷酸变异（SNV）和拷贝数变异（CNA）负荷，结果发现SNV负荷并无显著差异，但CNA负荷显著增加。这说明，CNA应该是肝癌恶性转化的原因之一，挑战了驱动基因突变是癌症发展主要诱因的传统观点。
在分析结节内结节样本的免疫微环境时，研究人员发现，携带极早期肝癌病灶的发育不良结节表现为免疫失活状态（如巨噬细胞和T细胞浸润极低），而非传统认为的慢性炎症活跃状态。
在分析极早期肝癌病灶时，他们发现约43%的病灶表现出免疫浸润表型（CNA负荷低），但在大量T细胞浸润的同时，已经建立了免疫逃逸机制（如PD-1/PD-L1表达升高、调节性T细胞浸润增加等）；剩余是高CNA负荷的非炎症型极早期肝癌。
研究人员认为，以上数据表明，基因组改变和免疫微环境变化均发生在肝癌发展的早期阶段，而TERT改变和免疫反应降低是有癌变倾向性发育不良结节发展的关键事件。
基于上述数据集的整合基因组和免疫分析，研究人员提出了发育不良结节向极早期肝癌恶性转化的两种潜在演化路径：第一种是以CNA为主的进展（表现为高CNA负荷，但免疫浸润较低），第二种是伴有免疫逃逸的炎症进展（表现为较低的CNA负荷，但伴随高免疫浸润和早期的免疫抑制程序）。
总的来说，惠利健/李虹/纪元领衔的这项研究成果，以“结节内结节”临床样本为基础，首次系统解析了肝癌极早期恶性转变的分子驱动机制，以及免疫微环境演化规律，为肝癌的早期防治指出了新方向。
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